Služby - Molekulární genetika

Gen PTCH1 (lokalizace 9q22.3) je tumor-supresorový gen, který hraje roli v regulaci buněčného cyklu. Sekvence odpovídá komplexnímu genovému lokusu se složitou regulací transkripce a alternativním sestřihem. Kódující část tvoří několik různých exonů 1 a dalších 22 exonů. Produktem genu je transmembránový protein z rodiny Patched, který má funkci receptoru signálních proteinů hedgehog, zejména sonic hedgehog (SHH). Protein Patched inhibuje expresi genů kódujících signální proteiny patřící do rodiny TGF-beta a Wnt. Navázání ligandu SHH na protein ruší tuto inhibici a uvolní signální kaskádu.

Mutace v genu PTCH1 jsou zodpovědné za hereditární autozomálně dominantně děděné onemocnění zvané Gorlinův (Gorlin-Goltzův) syndrom, nebo také syndrom bazocelulárního névu. Syndrom se projevuje různými vývojovými anomáliemi a predispozicí k různým karcinomům, zejména kožním. Evans et al. stanovil kritéria pro diagnózu Gorlinova syndromu. Pro průkaz onemocnění je třeba splnit alespoň dvě velká nebo jedno velké a 2 malá kriteria. Velká kriteria jsou: 1. manifestace 1-2 kožních bazaliomů, 2. manifestace bazaliomu před 20. rokem věku, 3. odontogenní keratocysty čelistních kostí, 4. kalcifikace falx cerebri, 5. anomálie tvaru žeber, 6. výskyt stejných projevů u příbuzných 1.stupně, 7. Přítomnost 2 nebo více palmárních vkleslin. Malá kritéria představuje: 1. makrocefalie, 2. rozštěp rtu, patra, 3. vyklenutí čela, 4. hypertelorizmus, 5. skeletální anomálie, 6. ovariální fibromy, 7. meduloblastomy.

Molekulární biologie vzniku nádorů u pacientů s Gorlinovým syndromem odpovídá Knudsonově hypotéze dvou zásahů. Zárodečná mutace genu PTCH1 na jedné alele je u 90% hereditárních bazaliomů doplněna ztrátou heterozygozyty (LOH) v daném lokusu. Vývojové a skeletální abnormality jsou způsobeny zřejmě spíše v důsledku haploinsufience PTCH1. Spektrum mutací nalézaných v PTCH1 genu je široké. Delece, inserce, nonsense, missense a sestřihové mutace byly identifikovány po celé délce genu, nicméně nejčastěji se nacházejí ve 2 velkých extracelulárních a jedné velké intracelulární smyčce.

Provádíme mutační analýzu pomocí přímého sekvenování kódující části genu PTCH1 včetně exon-intronových oblastí. Vyšetření lze provést z krve nebo tkáně (mražené nebo fixované).