Služby - Molekulární genetika

Translokace t(11;19) (q21;p13) (CRTC1-MAML2) je, spolu s translokací t(11;15)(q21;q26) (CRTC3-MAML2), typickým znakem mukoepidermálního karcinomu (MEC), jednoho z nejčastěji se vyskytujících maligních nádorů slinných žláz. Vedle toho byl produkt této fúze nalezen i ve Warthinových tumorech a dále pak v kožních světlobuněčných hidradenomech.

Při této translokaci dochází ke zlomu v intronu 1 genu CRTC1 (též MECT1, TORC1 a WAMPT1), jenž je lokalizován na 19 chromozómu a v intronu 1 genu MAML2 (Mastermind-like 2), který leží na chromozómu 11. Tento zlom vede ke vzniku fúzního genu, jenž se skládá z exonu 1 genu MECT1 a exonů 2 až 5 genu MAML2.

Protein kódovaný genem CRTC1 náleží do rodiny vysoce konzervovaných CREB (cAMP response element-binding) koaktivátorů. CRTC1 zvyšuje transkripci z CRE (cAMP response element) prostřednictvím interakce s bZIP (bazický leucinový zip) doménou CREB.

Produkt genu MAML2 je transkripční koaktivátor v Notch signální dráze. Protein MAML2 tvoří komplex s intracelulární doménou proteinu Notch a s proteiny CSL-rodiny transkripčních faktorů. Tato interakce vede k aktivaci Notch downstream genů jako např. HES1 a HES5.

U fúzního proteinu CRTC1/MAML2 je nahrazena N-terminální bazická doména genu MAML2 CREB-binding doménou genu CRTC1. Molekulární konsekvence této záměny nejsou dosud zcela objasněné, ale z dosavadních zjištění vyplývá, že fúzní protein nezávisle na vstupních signálech aktivuje jak CREB závislé geny, tak i Notch signální dráhu. Aktivace dvou nezávislých drah, zejména však CREB, pak zřejmě významně přispívá k vlastnímu neoplastickému procesu.

Dle některých recentních studií, pacienti s MEC nesoucí tuto či sesterskou translokaci CRTC3-MAML2 mají lepší „disease free“ a „overall survival“, než pacienti bez těchto translokací.

Test lze provést z RNA izolované z nefixovaných i fixovaných tkání.

Translokace t(11;19) (q21;p13) (CRTC1-MAML2) je u analyzovaných vzorků detekována pomocí dvoukolové RT-PCR a agarózové elektroforézy (obr. 1) s případnou konfirmací fúzních produktů pomocí sekvenování.

Zároveň je pomocí break apart FISH próby detekován zlom genu MAML2.

Obrázek 1.

1. Stenman G. Fusion oncogenes and tumor type specificity-insights from salivary gland tumors. Semin Cancer Biol. 2005;15(3):224-235. Review.
2. Okumura Y, Miyabe S, Nakayama T, Fujiyoshi Y, Hattori H, Shimozato K, Inagaki H. Impact of CRTC1/3-MAML2 fusions on histological classification and prognosis of mucoepidermoid carcinoma. Histopathology. 2011;59(1):90-7.
3. Nakayama T, Miyabe S, Okabe M, Sakuma H, Ijichi K, Hasegawa Y, Nagatsuka H,Shimozato K, Inagaki H. Clinicopathological significance of the CRTC3-MAML2 fusion transcript in mucoepidermoid carcinoma. Mod Pathol. 2009;22(12):1575-81.