Služby - Molekulární genetika

Gilbertův syndrom (Meulengrachtova juvenilní žloutenka, benigní intermitentní žloutenka) je autozomálně recesivní onemocnění, charakterizované benigní nepřímou hyperbilirubinémií s intermitentními projevy ikteru. Projevuje se chronickým zvýšením nekonjugovaného bilirubinu v séru bez přítomnosti bilirubinu v moči, bez hyperhemolýzy a bez dalších známek jaterního onemocnění. Jeho incidence je u indoevropské populace 3 - 15% (v ČR 5%).

GS je způsoben sníženou aktivitou enzymu UDP- glukuronyltransferázy A1, která je kódovaná genem UGT 1A1.

Gen UGT 1A1 je umístěn v oblasti 2q37 (obsahuje 5 exonů a má velikost 218 kb).

Nejčastější příčinou Gilbertova syndromu (více než 90% případů) je inzerce TA sekvence v TATA boxu v promotorové oblasti genu UGT 1A1. Normální („wild type“) promotor obsahuje 6 TA repetitivních sekvencí (6TA/6TA), u postižených se počet TA navýší na 7. Tím se omezí rozpoznání promotorové oblasti transkripčními faktory a sníží se tak exprese UGT 1A1 genu. V heterozygotní formě (6TA/7TA) z fyziologického hlediska nedochází k „podprahovému efektu“, naproti tomu u mutovaných homozygotů s inzercí na obou alelách (7TA/7TA) dojde ke snížení aktivity UDP-glucuronosyltransferázy o 20 až 30%, která již nestačí krýt metabolické procesy.

U onkologických pacientů, kteří jsou léčeni irinotecanem (lék CAMPTO) a kteří jsou rovněž homozygoti (7TA/7TA), event. heterozygoti (6TA/7TA) se mohou objevit komplikace ve stavu pacienta (leukopénie a diarrhea). Proto se doporučuje vyšetřit pacienta na přítomnost inzerce TA v promotoru UGT 1A1 genu.

V naší laboratoři provádíme detekci počtu TA sekvencí fragmentační analýzou PCR produktů na genetickém analyzátoru ABI PRISM 3130xl s pomocí programu GeneMapper. V případě nalezení genotypu 7TA/7TA je diagnóza potvrzena. V ostatních případech (genotypy 6TA/7TA event. 6TA/6TA) lze provést mutační analýzu celého UGT 1A1 genu přímým sekvenováním, za předpokladu, že klinické příznaky a biochemické hodnoty splňuji kriteria Gilbertova syndromu.