Služby - Molekulární genetika

Von Hippel - Lindauova choroba je hereditární autozomálně dominantní syndrom charakterizovaný predispozicí k některým nádorovým onemocněním jako jsou hemangioblastomy, feochromocytomy, konvenční renální karcinomy, cystózy ledvin, pankreatu a nadvarlete a tumory endolymfatického vaku. Von Hippel Lindauova chroroba choroba je relativně vzácné onemocnění s prevalencí 1:36000 - 1:85000.

Příčinou vzniku von Hippel - Lindauova syndromu je zárodečná mutace genu zvaného VHL. VHL je tumor supresor gen lokalizovaný na krátkém raménku chromozómu 3 v oblasti p25 - 26. Skládá se ze tří exonů a kóduje protein, jehož hlavní funkcí je regulace odpovědi na hypoxické stavy organismu. Za normálního stavu protein VHL a v komplexu s proteiny elongin B, C a cullin 2 (VCB-CUL2) váže alfa podjednotku proteinu HIF (hypoxia inducible factor) a umožňuje její ubiquitenem zprostředkovanou degradaci. Za hypoxického stavu protein HIF uniká komplexu VCB-CUL2 a po heterodimerizaci s beta podjednotkou aktivuje řadu angiogenních, růstových a mitogenních faktorů jako např. vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet derived growth factor beta (PDGF beta), transforming growth factor alfa (TGF alfa), erythropoetin atd.

Situace podobná stavu při hypoxii může však nastat i tehdy, dojde-li k mutaci či ztrátě genu pro VHL. VHL protein pak není schopen zprostředkovat degradaci proteinu HIF alfa a ten tak může prostřednictvím jím regulovaných genů přispět k procesům, které v konečném důsledku vedou k neoplázii.

Zdá se však, že toto není jediný způsob, jakým může abnormální či chybějící gen VHL přispívat k vzniku nádorových onemocnění. Další možné mechanizmy zahrnují např. narušení normálního průběhu buněčného cyklu, či ovlivnění správného uspořádání fibronektinu v extracelulární matrix.

Gen VHL je analyzován na přítomnost mutací pomocí PCR a přímého sekvenování.

1. Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, Stackhouse T, Kuzmin I, Modi W, Geil L, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science. 1993;260(5112):1317-20.
2. Gnarra JR, Tory K, Weng Y, Schmidt L, Wei MH, Li H, Latif F, Liu S, Chen F, Duh FM, et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet. 1994;7(1):85-90.
3. Crossey PA, Foster K, Richards FM, Phipps ME, Latif F, Tory K, Jones MH, Bentley E, Kumar R, Lerman MI, et al. Molecular genetic investigations of the mechanism of tumourigenesis in von Hippel-Lindau disease: analysis of allele loss in VHL tumours. Hum Genet. 1994;93(1):53-8.
4. Wizigmann-Voos S, Plate KH. Pathology, genetics and cell biology of hemangioblastomas. Histol Histopathol. 1996;11(4):1049-61.
5. Glasker S, Bender BU, Apel TW, Natt E, van Velthoven V, Scheremet R, Zentner J, Neumann HP. The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in patients with haemangioblastomas of the central nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(6):758-62.
6. Weil RJ, Vortmeyer AO, Zhuang Z, Pack SD, Theodore N, Erickson RK, Oldfield EH. Clinical and molecular analysis of disseminated hemangioblastomatosis of the central nervous system in patients without von Hippel-Lindau disease. Report of four cases. J Neurosurg. 2002;96(4):775-87.
7. Michal M., Vanecek T., Sima R., Mukensnabl P., Boudova L., Brouckova M. Primary Capillary Hemangioblastoma of Peripheral Soft Tissues. A Case Report. Am J Surg Patol. 2004;28:962-966.